D. Manuel I era filho de D. Fernando e de D. Brites. Sucedeu ao seu cunhado (e primo) D. . Casou em primeiras núpcias com D. Isabel e em segundas núpcias com D. Maria, irmã da sua primeira mulher, filhas dos Reis Católicos de Espanha.Em terceiras núpcias casou com D. Leonor, irmã do Imperador Carlos V de Espanha.
Prosseguiu a expansão . descobriu o , tendo chegado a em 1498. Dois anos mais tarde, em , descobriu o (Terras de Vera Cruz). Timor foi também descoberto em 1516 por António Taveira.
Foi durante o seu reinado que se iniciaram os Impérios Portugueses da Índia e da África, destacando-se, na Índia, os vice-reis e Afonso de Albuquerque.
Mandou construir o Mosteiro dos para comemorar a descoberta do Caminho Marítimo para a Índia e as descobertas dos Portugueses.
Promulgou as Ordenações Manuelinas e um decreto que obrigava todos os a converterem-se ao , sob pena de serem expulsos.